HEMOFILIA

DEFINISI

Hemofilia adalah suatu kelainan perdarahan akibat kekeurangan salah satu faktor pembekuan darah.

Terdapat 2 jenis hemofilia:

1. Hemofilia A (Hemofilia klasik) adalah kekurangan faktor VIII, yang meliputi 80% kasus.

2. Hemofilia B (penyakit Christmas) adalah kekurangan faktor IX.

Pola perdarahan dan akibat dari kedua jenis hemofilia tersebut adalah sama

MANIFESTASI KLINIS

Hemofilia terjadi akibat beberapa kelainan gen yang sifatnya diturunkan; diturunkan melalui ibu tetapi hampir selalu menyerang anak laki-laki. 

Manifestasi klinik hemofilia A dan B sama yaitu berupa perdarahan yang dapat terjadi setelah trauma maupun spontan. Perdarahan setelah trauma bersifat delayed bleeding, karena timbulnya perdarahan terlambat. Jadi mula – mula luka dapat ditutup oleh sumbat trombosit, tetapi karena defisiensi F VIII atau IX maka pembentukan fibrin terganggu sehingga timbul perdarahan. Gambaran yang khas adalah hematoma dan hemartrosis atau perdarahan dalam rongga sendi. Perdarahan yang berulang – ulang pada rongga sendi dapat mengakibatkan cacat yang menetap dan perdarahan pada organ tubuh yang penting seperti otak dapat membahayakan jiwa. Beratnya penyakit tergantung aktivitas F VIII dan IX. Hemofilia berat jika aktivitas FVIII atau IX kurang dari 1%, hemofilia sedang jika aktivitasnya 1 – 5% dan hemofilia ringan jika aktivitasnya 5 – 25%. 

Fungsi faktor VIII, faktor Von Willebrand dan faktor IX

Faktor VIII adalah suatu glikoprotein yang dibentuk di sel sinusoidal hati. Produksi F VIII dikode oleh gen yang terletak pada kromosom X. Di dalam sirkulasi F VIII akan membentuk kompleks dengan faktor von Willebrand. Faktor von Willebrand adalah protein dengan berat molekul besar yang dibentuk di sel endotel dan megakariosit. Fungsinya sebagai protein pembawa F VIII dan melindunginya dari degradasi proteolisis. Di samping itu faktor von Willebrand juga berperan pada proses adhesi trombosit. Faktor VIII berfungsi pada jalur intrinsik system koagulasi yaitu sebagai kofaktor untuk F IXa dalam proses aktivasi F X (lihar skema koagulasi). Pada orang normal aktivitas faktor VIII berkisar antara 50 – 150%. Pada hemofilia A, aktivitas F VIII rendah. Faktor VIII termasuk protein fase akut yaitu protein yang kadarnya meningkat jika terdapat kerusakkan jaringan, peradangan, dan infeksi. Kadar F VIII yang tinggi merupakan faktor resiko trombosis. 

Faktor IX adalah faktor pembekuan yang dibentuk di hati dan memerlukan vitamin K untuk proses pembuatannya. Jika tidak tersedia cukup vitamin K atau ada antagonis vitamin K, maka yang terbentuk adalah protein yang mirip F IX tetapi tidak dapat berfungsi. Gen yang mengatur sintesis F IX juga terletak pada kromosom X. Faktor IX berfungsi pada jalur intrinsik system koagulasi yaitu mengaktifkan faktor X menjadi Xa (lihat skema koagulasi). Nilai rujukan aktivitas F IX berkisar antara 50 – 150%. Aktivitas F IX yang rendah bisa dijumpai pada hemofilia B, defisiensi vitamin K, pemberian antikoagulan oral dan penyakit hati.

GEJALA

Beratnya gejala tergantung kepada pengaruh kelainan gen yang terjadi terhadap aktivitas faktor VII dan faktor IX. Jika aktivitasnya kurang dari 1%, maka akan terjadi episode perdarahan hebat dan berulang tanpa alasan yang jelas. 

Jika aktivitasnya mencapai 5% maka gejalanya ringan. Jarang terjadi episode perdarahan tanpa sebab yang pasti, tetapi pembedahan atau cedera bisa menyebabkan perdarahan yang tak terkendali, yang bisa berakibat fatal. Biasanya episode perdarahan pertama terjadi sebelum usia 18 bulan, yang sering terjadi setelah suatu cedera ringan. Anak mudah mengalami memar. Bahkan penyuntikan ke dalam otot bisa menyebabkan perdarahan yang selanjutnya menyebabkan memar yang luas (hematom). 

Perdarahan berulang ke dalam sendi dan otot pada akhirnya bisa menyebabkan kelainan bentuk yang melumpuhkan. Perdarahan bisa menyebabkan pembengkakan dasar lidah sehingga menyumbat saluran pernafasan dan terjadi gangguan pernafasan. Benturan ringan di kepala bisa memicu perdarahan di tulang tengkorak, yang bisa menyebabkan kerusakan otak dan kematian.

Perdarahan merupakan gejala dan tanda klinis khas yang sering dijumpai pada kasus hemofilia, perdarahan dapat timbul secara spontan atau akibat trauma ringan sampai sedang serta dapat timbul saat bayi mulai belajar merangkak .tanda perdarahan yang sering dijumpai yaitu hemartosis, hematom subkutan/intramuskular, perdarahan mukosa mulut, perdarahan intra kranial, epistaksis dan hematuria . 

1. Hemartosis paling sering ditemukan ( 85 % ) dengan lokasi berturut – turut sebagai berikut sendi lutut,siku,pergelangan kaki,bahu,pergelangan tangan dan lainnya.sendi engsel lebih sering mengalami hemartosis dibandingkan sendi peluru karena ketidak mampuannya menahan gerakan berputar dan menyudaut pada saat gerakan volunter maupun involunter .

2. Hematoma intramuskular terjadi pada otot-otot fleksor besar khususnya pada otot betis, otot-otot regio iliopsoas(sering pd panggul) dan lengan bawah .hematoma ini sering menyebabkan kehilangan darah yang nyata seperti kompresi saraf dan kontraktur otot .

3. Perdarahan intra kranial merupakan penyebab utama kematian dapat terjadi spontan maupun sesudah trauma .

4. Perdarahan retroperitoneal dan retroparingeal yang membahayakan jalan nafas dapat mengancam kehidupan .

5. Hematuria masif sering ditemukan dan dapat menyebabkan kolik ginjal tetapi tidak mengancam kehidupan .

6. Perdarahan pasca operasi sering berlanjut selama beberapa jam sampai beberapa hari yang berhubungan dengan penyembuhan luka yang buruk .

DIAGNOSA

Jika seorang anak laki-laki mengalami perdarahan yang tidak biasa, maka diduga dia menderita hemofilia. Pemeriksaan darah bisa menemukan adanya perlambatan dalam proses pembekuan. Jika terjadi perlambatan, maka untuk memperkuat diagnosis serta menentukan jenis dan beratnya, dilakukan pemeriksan atas aktivitas faktor VII dan faktor IX. 

Diagnosis hemofilia dibuat berdasarkan riwayat perdarahan, gambaran klinik dan pemeriksaan laboratorium. Pada penderita dengan gejala perdarahan atau riwayat perdarahan, pemeriksaan laboratorium yang perlu diminta adalah pemeriksaan penyaring hemostasis yang terdiri atas hitung trimbosit, uji pembendungan, masa perdarahan, PT (prothrombin time - masa protrombin plasma), APTT (activated partial thromboplastin time – masa tromboplastin parsial teraktivasi) dan TT (thrombin time – masa trombin). Pada hemofilia A atau B akan dijumpai pemanjangan APTT sedangkan pemerikasaan hemostasis lain yaitu hitung trombosit, uji pembendungan, masa perdarahan, PT dan TT dalam batas normal. Pemanjangan APTT dengan PT yang normal menunjukkan adanya gangguan pada jalur intrinsik sistem pembekuan darah. Faktor VIII dan IX berfungsi pada jalur intrinsik sehingga defisiensi salah satu dari faktor pembekuan ini akan mengakibatkan pemanjangan APTT yaitu tes yang menguji jalur intrinsik sistem pembekuan darah.

Diagnosis Banding Hemofilia A

Untuk membedakan hemofilia A dari hemofilia B atau menentukan faktor mana yang kurang dapat dilakukan pemeriksaan TGT (thromboplastin generation test) atau dengan diferensial APTT. Namun dengan tes ini tidak dapat ditentukan aktivitas masing - masing faktor. Untuk mengetahui aktivitas F VIII dan IX perlu dilakukan assay F VIII dan IX. Pada hemofilia A aktivitas F VIII rendah sedang pada hemofilia B aktivitas F IX rendah. 

Selain harus dibedakan dari hemofilia B, hemofilia A juga perlu dibedakan dari penyakit von Willebrand, Karena pada penyakit ini juga dapat ditemukan aktivitas F VIII yang rendah. Penyakit von Willebrand disebabkan oleh defisiensi atau gangguan fungsi faktor von Willebrand. Jika faktor von Willebrand kurang maka F VIII juga akan berkurang, karena tidak ada yang melindunginya dari degradasi proteolitik. Di samping itu defisiensi faktor von Willebrand juga akan menyebabkan masa perdarahan memanjang karena proses adhesi trombosit terganggu. Pada penyakit von Willebrand hasil pemerikasaan laboratorium menunjukkan pemanjangan masa perdarahan, APTT bisa normal atau memanjang dan aktivitas F VIII bisa normal atau rendah. Di samping itu akan ditemukan kadar serta fungsi faktor von Willebrand yang rendah. Sebaliknya pada hemofilia A akan dijumpai masa perdarahan normal, kadar dan fungsi faktor von Willebrand juga normal.

PENGOBATAN

1. Terapi supportif

Pengobatan rasional pada hemofilia adalah menormalkan kadar faktor anti hemofilia yang kurang, namun ada beberapa hal yang harus diperhatikan :

- Melakukan pencegahan baik menghindari luka atau benturan 

- Merencanakan suatu tindakan operasi seta mempertahankan kadar aktivitas faktor pembekuan    sekitar 30-50 % 

- Untuk mengatasi perdarahan akut yang terjadi maka dilakukan tindakan pertama seperti rest, ice, compressio, elevation ( RICE ) pada lokasi perdarahan

- Pemberian kortikosteroid sangat membantu untuk menghilangkan proses inflamasi pada sinovitis akut yang terjadi setelah serangan akut hemartosis , pemberian prednison 0,5-1 mg/kg BB/ hari harian selama 5-7 hari dapat mencegah sisa berupakaku sendi ( artrosis ) yang mengganggu aktivitas serta menurunkan kualitas hidup pasien hemofilia 

- Analgetika. Pemakaian analgetika diindikasikan pada pasien hemartosis dengan nyeri hebat dan sebaiknya dipilih analgetika yang tidak mengganggu agregasi trombosit ( harus dihindari pemakaian aspirin dan antikoagulan ) 

- Rehabilitasi medik.sebaiknya dilakukan sedini mungkin secara komprehensif dan holistik dalam sebuah tim karena keterlambatan pengelolaan akan menyebabkan kecacatan dan ketidakmampuan baik fisik,okupasi maupun psikososial dan edukasi

2. Terapi pengganti faktor pembekuan

Pemberian faktor pembekuan dilakukan 3 kali seminggu untuk menghindari kecacatan fisik ( terutama sendi ) sehingga pasien hemofilia dapat melakukan aktivitas normal namun untuk mencapai tujuan tersebut dibutuhkan faktor anti hemofilia yang cukup banyak dengan biaya yang tinggi. 

Terapi pengganti faktor pembekuan pada kasus hemofilia dilakukan dengan memberikan F VIII atau F IX baik rekombinan, konsentrat maupun komponen darah yang mengandung cukup banyak faktor-faktor pembekuan tersebut , pemberian biasanya dilakukan dalam beberapa hari sampai luka atau pembengkakan membaik.

3. Konsentrat F VIII/F IX

Hemofilia A berat maupun hemofilia ringan dan sedang dengan episode perdarahan yang serius membutuhkan koreksi faktor pembekuan dengan kadar yang tinggi yang harus diterapi dengan konsentrat F VIII yang telah dilemahkan virusnya , waktu paruh F VIII adalah 8-12 jam sedangkan F IX 24 jam dan volume distribusi dari F IX kira-kira 2 kali dari F VIII

4. Antifibrinolitik

Preparat antifibrinolitik digunakan pada pasien hemolitik B untuk menstabilkan bekuan/fibrin dengan cara menghambat proses fibrinoloisis , hal ini ternyata sangat membantu pasien hemofilia dengan perdarahan , terutama pada kasus perdarahan mukosa mulut akibat ekstraksi gigi karena saliva yang banyak mengandung enzim fibrinolitik

5. Terapi gen

Penelitian terapi gen dengan menggunakan vektor retrovirus , adenovirus dan adeno- associated virus memberikan harapan baru bagi pasien hemofilia, saat ini sedang intensif dilakukan penelitian invivo dengan memindahkan vektor adenovirus yang membawa gen antihemofilia ke dalam sel hati.

6. Inhibitor faktor pembekuan

Penyulit yang berpotensi mengancam kehidupan pasien hemofilia adalah terbentuknya antibodi poliklonal terhadap F VIII atau F IX , antibodi ini akan menghambat aktivitas faktor pembekuan sehingga pemberian terapi pengganti kurang efektif atau bahkan tidak efektif sama sekali, mekanisme terbentuknya antibodi ini belum diketahui secara menyeluruh, kemungkinan sensitasi berulang akibat pemberian pemberian komponen darah atau konsentrat faktor pembekuan namun ternyata inhibitor ini dapat ditemukan pada anak – anak hemofilia A yang hanya diberi faktor pembekuan rekombinan atau bahkan pada mereka yang tidak pernah diterapi. 

Upaya mengatasi penyulit ini adalah dengan pemberian konsentrat kompleks protrombin aktif meskipun kurang aman sedangkan F VIII porcine merupakan pilihan lain untuk pasien hemofilia A dengan inhibitor F VIII , gama globulin dapat diberikan meskipun hasilnya belum dapat diramalkan secara klinis

Komplikasi

Komplikasi yang sering ditemukan adalah artropati hemofilia yaitu penimbunan darah intra artikular yang menetap dengan akibat degenerasi kartilago dan tulang sendi secara progresif, hal ini menyebabkan penurunan sampai rusak nya fungsi sendi, sendi yang sering mengalami komplikasi adalh sendi lutut, pergelangan kaki dan siku . 

Perdarahan yang berkepanjangan akibat tindakan medis sering ditemukan jika tidak dilakukan terapi pencegahan dengam memberikan faktor pembekuan darah bagi hemofilia sedang dan berat sesuai dengan tindakan medis yang dilakukan sedangkan perdarahan akibat trauma sehari-hari yang tersering berupa hemartosis, perdarahan intramuskular dan hematom. perdarahan intrakranial jarang terjadi namun jika terjadi berakibat fatal.