SINDROM NEFROTIK

Sindrom nefrotik (SN) merupakan salah satu menifestasi klinik glomerulonefritis (GN) ditandai dengan edema anasarka, poteinuria massif > 3,5 gr/hari, hipoalbuminemia < 3,5 gr/dl, hiperkolesterolemia dan lipiduria. Pada proses awal atau SN ringan untuk menegakkan diagnosis tidak semua gejala tersebut harus ditemukan. Proteinuria massif merupakan tanda khas SN,
tetapi pada SN berat yang disertai kadar albumin serum rendah ekskresi protein dalam urin juga berkurang. Proteinuria juga berkontribusi terhadap berbagai komplikasi yang terjadi pada SN. Umumnya pada SN fungsi ginjal normal kecuali sebagian kasus yang berkembang menjadi penyakit ginjal tahap akhir (PGTA). Pada beberapa episode SN dapat sembuh sendiri dan menunjukkan respon yang baik terhadap terapi steroid, tetapi sebagian lain dapat berkembang menjadi kronik. Usia puncak onset pada anak-anak adalah 2-3 tahun.

Anak dengan sindrom nefrotik datang ke unit gawat darurat setelah orang tua memperhatikan perut anak yang semakin membesar atau wajah membengkak. Orang tua dating dengan hipertensi, dengan atau tanpa gagal ginjal akut.

1.1. Etiologi

Sindrom nefrotik dapat disebabkan oleh GN primer dan GN sekunder akibat infeksi, keganasan, penyakit jaringan penghubung (connective tissue disease), obat atau toksin dan akibat penyakit sistemik.

1.     Glomerulonefritis primer (misal : GN lesi minimal, GN membranosa, Glomerulosklerosis fokal, GN membranoproliperatif, dan GN proliperatif lain) 

2.      Glomerulonefritis sekunder akibat infeksi (misal : sifilis, tuberkulosis, HIV, skistosoma, lepra, dan hepatitis virus B dan C, serta malaria)

3.      Keganasan (misal : adenokarsinoma paru, karsinoma ginjal, limfoma Hodgkin dan mieloma multipel)

4.      Penyakit jaringan penghubung (misal : lupus eritematosus sistemik, artritis reumatoid dan MCTD)

5.      Efek obat dan toksin (misal : heroin, air raksa, OAINS, penisilinamin, kaptopril) 

1.2. Evaluasi Klinik

Karena penyebab SN sangat luas maka anamnesis dan pemeriksaan fisik, pemeriksaan urin dan pemeriksaan sedimen perlu dilakukan dengan cermat. Pemeriksaan kadar albumin dalam serum, kolesterol dan trigleserida juga membantu penilaian tehadap SN. Anamnesis penggunaan obat, kemungkinan berbagai infeksi, dan riwayat pennyakit sistemik lain perlu diperhatikan. Pemeriksaan serologik dan biopsi ginjal sering diperlukan untuk menegakkan diagnosa dan menyingkirkan penyebab GN sekunder. Pemeriksaan serologik sering tidak banyak memberikan informasi dan biayanya mahal, oleh sebab itu pemeriksaan serologik hannya dilakukan berdasarkan indikasi yang kuat.

1.3. Proteinuria

Proteinuria disebabkan oleh peningkatan permeabilitas kapiler terhadap protien akibat kerusakan glomerolus. Dalam keadaan normal membran basal glomerolus mempunyai mekanisme penghalang untuk mencegah kebocoran protein. Mekanisme pennghalang pertama berdasarkan ukuran molekul dan yangn kedua berdasarkan muatan listrik. Pada SN kedua mekanisme penghalang tersebut ikut terganggu, selain itu konfigurasi molekul protein juga menentukan lolos tidaknya protein dari membran basal glomerolus.

Proteinuria dibedakan menjadi selektif dan non selektifberdasarkan ukuran molekul protein yang keluar melalui urin. Proteinuria selektif apabila protein keluar terdiri dari molekul kecil misalnya albumin sedangkan yang non selektif apabila protein yang keluar terdiri dari molekul besar seperti imunoglobulin, selektivitas proteinuria ditentukan oleh keutuhan struktur membran basal glomerolus.

Pada SN yang disebabkan oleh glomerolunefritis lesi minimal (GNLM) ditemukan proteinuria yang selektif, pemeriksaan mikroskop elektron memperlihatkan fusi dari foot processus sel epitel viseral glomerolus dan terlapasnya sel dari struktur membran basal glomerolus. Berkurangnya kandungan heparan sulfat proteoglikan pada GNLM menyebabkan muatan negatif pada membran basal glomerolus.

1.4. Hipoalbuminemia

Konsentrasi albumin plasma ditentukan oleh asupan protein, sintesis albumin hati dan kehilangan protein melalui urin. Pada SN hipoalbuminemia disebabkan oleh proteinuria masif dengan akibat penurunan tekanan onkotik plasma. Untuk mempertahankan tekanan onkotik plasma maka hati berusaha meningkatkan sintesis albumin. Peningkatan sintesis albumin hati tidak berhasil menghalangi timbulnya hipoalbuminemia. Diet tinggi protein dapat meningkatkan sintesis albumin hati akan tetapi dapat mendorong peningkatan eskresi albumin melalui urin. Hipoalbuminemia dapat pula terjadi akibat peningkatan reabsorbsi dan katabolisme albumin oleh tubulus proksimal.

1.5. Edema

Edema pada SN dapat diterangkan dengan teori underfill dan overfill. teori underfill menjelaskan bahwa hipoalbuminemia merupakan faktor kunci yang menyebabkan terjadinya edema pada SN. Hipoalbuminemia menyebabkan penurunan tekanan onkotik plasma sehingga cairan bergeser dari intravaskular ke jaringan interstisium dan terjadi edema. Akibat penurunan tekanan onkotik plasma dan bergesernnya cairan plasma terjadinya hipovolemia dan ginjal melakkukan kompensasi dengan meningkatakan retensi natrium dan air. Mekanisme kompensasi ini akan memperbaiki volume intravaskuler tetapi juga akan menngeksarbasi terjadinya hipoalbuminemia sehingga edema semakin berlanjut.


1.6. Komplikasi pada SN

1.6.1. Keseimbangan nitrogen

Proteinuria masif pada SN akan menyebabkan keseimbanngan nitogen menjadi negatif, penurunan masa otot sering ditemukan tetapi gejala ini tertutup oleh gejala edema anasarka dan baru tampak setelah edema meghilang. Kehilangan masa otot sebesar  10-20 % dari masa tubuh tidak jarang dijumpai pada SN.

1.6.2. Hiperlipidemia dan lipiduria

Hiperlipidemia merupakan keadaan yang sering menyertai SN. Kadar kolesterol umumnya meningkat sedangkan trigliserid bervariasi dari normal sampai sedikit meninggi. Peningkatan kadar kolesterol disebabkan oleh meningkatnya LDL. Lipoprotein utama pengangkut kolesterol, kadar trigliserid yang tinggi dikaitkan dengan peningkatan VLDL, selain itu ditemukan pula peningkatan IDL dan lipoprotein a, sedangkan HDL cenderung normal atau rendah. Mekanisme hiperlipidemia pada SN dihubungkan dengan peningkatan sintesis lipid dan lipoprotein hati dan menurunnya katabolisme. Semula diduga hiperlipidemia hasil stimulasi non spesifikterhadap sintesis protein oleh hati. Oleh karen sintesis protein tidak berkorelasi dengan hiperlipidemia disimpulkan hiperlipdemia tidak langsung diakibatkan oleh hipoalbuminemia. Hiperlipidemia dapat ditemukan pada SN dengan kadar albumin mendekati normal dan sebaliknya pada pasien hipoalbuminemia kadar kolesterol dapat normal.

Tingginya kadar LDL pada SN disebabkan peningkatan sintesis hati tanpa gangguan katabolisme. Penigkatan sintesis hati dan gangguan konversi VLDL dan IDL menjadi LDL mennyebabkan kadar VLDL tinggi pada SN. Menurunnya aktivitas enzim LPL (lipoprotein lipase) di duga merupakan penyebab berkurangnya katabolisme VLDL pada SN. Peningkatan sintesis lipoprotein pada hati terjadi akibat tekanan onkotik plasma atau viskositas yang menurun. Penurunan kadar HDL pada SN diduga akibat berkurangnya aktivitas enzim LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase) yang berfungsi katalisasi pembentukan HDL. Enzim ini juga berperan mengangkut kolesterol menuju hati untuk katabolisme. Penurunan aktivitas enzim tersebut diduga terkait dengan hipoalbuminemia yang terjadi pada SN. Lipiduria serinng ditemukan pada SN dan ditandai dengan akumulasi lipid pada debris sel cast seperti badan lemak berbentuk oval dan fatty cast. Lipiduria lebih dikaitkan dengan proteinuria dibangdingkan dengan hiperlipidemia.

1.6.3. Hiperkoagulasi

Komplikasi tromboemboli sering ditemukan pada SN akibat peninngkatan koagulasi intravaskular. Pada SN akibat GNMN (glomerulonefritis membranosa) kecenderungan terjadinya tombosis vena renallis cukup tinggi sedangkan SN pada GNLM (glomerulonefritis lesi minimal) frekuensinya kecil. Emboli paru dan trombosis vena dalam sering dijumpai pada SN. Kelainan tersebut disebabkan oleh perubahan tingkat dan aktivitas berbagai faktor koagulasi intrinsik dan ekstrinsik. Mekanisme hiperkoagulasi pada SN cukup komplek meliputi peningkatan fibrinogen. Hiperagregasi trombosit dan penurunan fibrinolisis. Gangguan koagulasi yang terjadi disebabkan peningkatan sintesis protein oleh hati dan kehilangan protein melalui urin.

1.6.4. Metabolisme kalsium dan tulang

Viatamin D merupakan unsur penting dalam metabolisme kalsium dan tulang. Vitamin D yang terikat protein akan dieskresikan melalui urin sehingga menyabakan penurunan kadar plasma. Oleh karena fungsi ginjal pada SN umumnya normal maka osteomalasi atau hiperparatiroidisme yang tak terkontrol jarang dijumpai. Pada SN juga terjadi kehilangan hormon tiroid yang terikat protein melalui urin dan penurunan kadar tiroksin plasma. Tiroksin yang bebas dan hormon yang menstimulasi tiroksin tetap normal sehingga secar klinis tidak menimbulkan gangguan.

1.6.5. Infeksi

Sebelum era antibiotik, infeksi sering menjadi penyebab kematian pada SN oleh organisme berkapsul. Infeksi pada SN terjadi akibat defek imunitas humoral , selular dan gangguan sitem komplemen. Penurunan IgG, IgA, dan gammaglobulin sering ditemukan pada pasien SN oleh karena sintesis yang menurun atau katabolisme ynag meningkat dan bertambah banyaknya yang terbuang melalui urin. Jumlah sel T dalam sirkulasi berkurang yang mengganbarkan gangguan imunitas selular hal ini dikaitkan dengan keluarnya transferin dan zink yang dibutuhkan sel T agar dapat berfungsi dengan normal.

1.6.6. Gangguan fungsi ginjal

Pasien SN mempunyai potensi untuk tibul gagal ginjal akut melalui berbagai mekanisme. Penurunan voluma plasma atau sepsis sering menyebabkan timbulnya nekrosis tubular akut. Mekanisme lain yang  diperkirakan menjadi penyebab gagal ginjal akut terjadinya edema intrarenal yang menyebabkan kompresi pada tubulus ginjal.

SN dapat progresif dan berkembang menjadi PGTA (penyakit gagal ginjal tahp akhir). Proteinuria merupakan faktor resiko penentu terhadap progresivitas SN. Progresivitas kerusakan glomerolus, perkembangan glomerulusklerosis, dan kerusakan tubulointerstisium dikaitkan dengan proteinuria. Hiperlipidemia juga dihubungkan dengan mekanisme terjadinya glomerulusklerosis dan fibrosis tubulointerstisium pada SN.

1.6.7. Komplikasi lain pada SN

Protein kalori malnutrisi dapat terjadi pada SN dewasa terutama bila disertai proteinuria masif, asupan oral yang kurang, dan proses katabolisme yang tinggi. Kemungkinan efek toksik obat yang terikat akan meningkat karena hipoalbuminemia menyebabkan kadar obat bebas dalam plasma lebih tinggi. Hipertensi tidak jarang ditemukan sebagai komplikasi SN terutama dikaitkan dengan retensi sodium dan air.

1.7. Pengobatan

Pengobatan SN terdiri dari pengobatan yang spesifik yang ditujukan terhadap penyakit dasar dan pengobatan non spesifik untuk mengurangi proteinuria, mengotrol edema dan mengobati komplikasi.

Diuretik disertai dengan diet rendah garam dan tirah baring dapat membantu mengobati edema. Furosemid oral dapat diberikan dan bila resisten dapat dikombinasi dengan tiazid, metalazon, acetazolamid.

Kontrol proteinuria dapat memperbaiki hiperalbuminemia dan mengurangi komplikasi resiko yang timbulkan. Pembatasan asupa protein yang diberikan 0,8-1,0 g/kg berat badan/hari dapat mengurangi proteinuria.

Obat penghambat enzim konversi angiotensin dan antagonis reseptor angiotensin II dapat menurunkan tekanan darah dan kombinasi keduanya mempunyai efek aditif dalam menurunkan proteinuria.

Resiko tromboemboli meningkat pada SN dan perlu mendapat penannganan, walaupun pemberian antikoagulan jangka panjang masih kontroversi tetapi pada suatu studi terbukti memberikan suatu keuntungan.

Dislipidemia pada SN belum secara meyakinkan meningkatkan resiko penyakit kardiovaskular tetapi bukti klinik dalam populasi menyokonng pendapat perlunya mengontrol keadaan ini, obat penurun lemak golongan statin seperti simvastatin, lovastatin dapat menurunkan kolesterol LDL, triglserid dan meningkatkan kolesterol HDL.


By. Abdul Halim Harahap S.Ked